Verfilmung des Lebens der französischen Malerin Séraphine de Senlis, die ein weiblicher Rousseau ist, eine Naive, die Unmögliches schafft, indem sie beiläufig Dekoratives zu animieren scheint. 1912 zieht der deutsche Kunstsammler Wilhelm Uhde (Ulrich Tukur) in das französische Städtchen Senlis, um sich dem Schreiben zu widmen und sich vom hektischen Leben in Paris zu erholen. Als Haushälterin stellt er die widerborstige und unscheinbare Séraphine (Yolande Moreau) ein. Eines Tages entdeckt er bei Nachbarn ein kleines auf Holz gemaltes Bild, das ihn sogleich fasziniert. Zu seiner grossen Überraschung stellt sich heraus, dass das Bild von Séraphine gemalt worden ist. Von den unkonventionellen Werken begeistert, beschliesst der Kunstkenner Uhde, der als Entdecker von Picasso und Rousseau gilt, die eigenwillige und von ihren Mitmenschen belächelte Séraphine zu fördern. Dass Yolande Moreau schon bei der Drehbuchentwicklung involviert war, mag mitunter ein Grund dafür sein, wie grandios authentisch es ihr gelungen ist, die Rolle der Séraphine zu verkörpern.
Der Film offenbart die quasi-mystische Dimension von Seraphines künstlerischer Arbeit und macht ihr persönliches, spontanes und nicht-akademisches Gespür für die "naive" Malerei zugänglich.