Vier Jahrzehnte nach der ersten Verfilmung der erfolgreichsten deutschsprachigen Kriminalromanserie aller Zeiten kehrt der smarte FBI-Agent auf die große Leinwand zurück. In der Actionkomödie des "Neues vom Wixxer"-Teams muss Jerry Cotton alias Christian Tramitz seinen guten Ruf verteidigen. Angeblich soll er aus Rache Gangsterboss Sammy Serrano erschossen und seinen eigenen Kollegen als einzigen Zeugen beseitigt haben. Ein Wettlauf mit der Zeit beginnt, um auf der Flucht vor dem FBI in New Yorks Unterwelt den wahren Mörder zu finden. Seine einzigen Verbündeten dabei: seine Smith & Wesson, Kaliber 38, ein roter Jaguar sowie ausgerechnet sein neuer, chaotischer Partner Phil Decker (Christian Ulmen).
