Mattes Kees alias "Mister Twister" steht mit seiner Klasse vor einer Mammutaufgabe. Mit einem trockenen Bauerndrama aus der Feder der betulichen Direktorin Dreus sollen sie ein Altenheim begeistern.
Das peinliche Stück löst jedoch wenig Begeisterung bei den Schülern aus. Es braucht schon eine Menge kreative Ideen und Genialität, um daraus eine amüsante Inszenierung zu machen.
Doch als Direktorin Dreus die Nachricht überbringt, dass Lehrerin Frau Sanders aus dem Erziehungsurlaub zurückkehrt und Mister Twister eine andere Klasse übernehmen soll und dann auch noch die Schule von Läusen heimgesucht wird, bahnt sich eine Katastrophe an.
"Mister Twister - Mäuse, Läuse und Theater" ist die Fortsetzung der prämierten Filme "Mister Twister - Wirbelsturm im Klassenzimmer" und "Mister Twister - Eine Klasse macht Camping", die auf der beliebten niederländischen Buchreihe "Mees Kees" von Miriam Oldenhave basieren.