Wenn außerirdische Schleimbeutel die Erde unsicher machen, gibt es nur eine Rettung: Die Men in Black (MiB). Die Männer in schwarzen Anzügen haben die schlagkräftigsten (und kleinsten) Waffen und ganz sicher auch die besten Sprüche, um Alien-Invasionen abzuwehren.
Diesmal dreht sich alles um das MiB-Hauptquartier in London, das im Brennpunkt einer globalen Alien-Invasion steht. Der Chef des Hauptquartiers und die beiden Agenten H und M haben alle Hände voll zu tun, das Schlimmste zu verhindern.
Doch im Gegensatz zu den Vorgängern soll sich die Handlung diesmal nicht auf einen Schauplatz beschränken. Während die MiB zuvor mit außerirdischen Kleinkriminellen zu tun hatten, geht es diesmal an die wirklich großen Kaliber. Zur Unterstützung haben Agent H und Agent M deshalb die altbekannte Agent O an ihrer Seite. Das wird allerdings kaum reichen, wenn die Aliens es wirklich ernst meinen.