Eine der beliebtesten Rivalitäten der Geschichte wird in Regisseur Tim Story’s neuem „Tom&Jerry“ Film neu entfacht, als am Vorabend der „Hochzeit des Jahrhunderts“ Jerry in das feinste Hotel von New York City einzieht. Die neue Mitarbeiterin des Hotels Kayla, die die Hochzeit planen soll, wird gezwungen, Tom zu engagieren, das kleine Nagetier Jerry loszuwerden. Das anschließende Katz-und-Maus-Spiel droht Kaylas Karriere, die Hochzeit sowie das ganze Hotel zu zerstören. Doch schon bald taucht ein noch größeres Problem auf: ein teuflisch ehrgeiziger Mitarbeiter, der sich gegen alle drei verschworen hat.
