Gerade erst hat Nachtwächter Larry (Ben Stiller) in einem einzigartigen heroischen Akt sein Museum vor dem Chaos der Kreaturen bewahrt, da ist er seinen Job schon wieder los. Hologramme ersetzen die Exponate, die zur Archivierung ins Smithsonian National Museum nach Washington D.C. verschickt werden. Im weltgrößten Museumskomplex spielen plötzlich 136 Millionen Ausstellungsstücke verrückt, weil die Tafel von Ahkmenrah sie zum Leben erweckt. Die Fortsetzung zum Komödien-Überraschungshit von 2006 gönnt Ben Stiller und Owen Wilson keine ruhige Sekunde als verwegenes Gespann, das im Spezialeffektspektakel auf historische Querköpfe trifft: Neben Napoleon, Einstein und Al Capone auch auf Zar Ivan der Schreckliche.